细胞衰老研究如何切入？PNAS最新研究给你答案
文章导读
上周为大家介绍了第三版cancer hallmark的新成员senescent cell，强调了其研究前景。不过主要是系统的介绍细胞衰老的复杂表型和分子机制及其涉及的通路。光说不练是假把势，细胞衰老具体应该如何切入，我们今天结合一篇2022年的PANS文章来学习一下。文章今年二月份发表在PNAS（IF: 11.205）。虽然文章主旨是开发高级别浆液性卵巢癌小鼠模型，但文章细胞衰老与治疗结果的联系揭示了细胞衰老作为治疗反应标志物的潜力，提示了可以以化疗或者免疫治疗预测标志物研究细胞衰老作为切入点。
Senescence induction dictates response to chemo- and immunotherapy in preclinical models of ovarian cancer
衰老诱导决定卵巢癌临床前模型对化疗和免疫治疗的反应
一、摘要：
由于缺乏能够反映高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）遗传学和生物学的免疫功能模型，理解和寻找该疾病新治疗方案的努力目前已经被混淆了。因此，作者利用体细胞组织工程开发了一种快速灵活的免疫功能小鼠模型，并且分析结果揭示了对常规化疗和免疫检查点封锁的决定因素的机制的见解。结果识别了一种基因型依赖的治疗诱导的细胞衰老程序，该程序介导了一线化疗的敏感性和耐药性，指出利用衰老程序对免疫检查点封锁敏感的策略。
二、材料方法：
材料方法部分主要内容为CRISPR基因组工程方法与基于转座子/转座酶的系统和体内器官电穿孔（EPO-GEMM），这里不做深入介绍。
三、结果：
文章前两个结果主要表明致癌病变的体细胞引入能够产生高级别浆液性卵巢癌和同源重组（HR）损伤的肿瘤具有独特的基因组、免疫和治疗反应特征，证实了本文构建的模型能够概括人类HGSOC。
第三个结果开始，才是我们今天要关注的重点。
结果3.顺铂治疗优先诱导肿瘤细胞衰老并改变HR损伤的HGSOC的免疫浸润
为了评估导致内在顺铂敏感性基因型差异的机制，首先分析了对顺铂治疗的生物学反应。结果显示Brcal突变使卵巢癌细胞对顺铂诱导的衰老敏感。细胞衰老是一种有效的肿瘤抑制机制，SASP改变了肿瘤微环境，可以调节细胞外基质、肿瘤血管和免疫细胞的功能，在某些情况下，这些细胞会产生炎性TME。为了评估本文系统中的SASP，作者对一系列顺铂处理的MP和MPB1细胞进行了细胞因子array的分析。结果表明，Ccl5，Cxcl10和Il6在Brcal缺陷的细胞中显著增加。除此之外，还检查了人类癌细胞和患者中顺铂的反应。总的来说，Brcal确实足以使卵巢癌细胞易于诱导化疗诱导的细胞衰老，与患者预后改善有关。
结果4.顺铂治疗诱导HR损伤肿瘤中T细胞和NK细胞的cGas/STING依赖性浸润
结合上一个结果，Ccl5，Cxcl10和Il6是免疫调节因子和干扰素刺激基因家族的成员，作用于cGas/STING信号传导的下游，通常与SASP相关。该部分结果表明，顺铂治疗后MPB1细胞具有更多的微核优势，DNA损伤也出现了增加，T细胞和NK细胞浸润显著增加。cGas/STING抑制减弱了移植MPB1肿瘤中治疗诱导的T细胞和NK细胞积累。
结果5.Brca1缺失使肿瘤对化疗和ICB联合治疗敏感
表现出炎症微环境的肿瘤通常会上调抑制抗肿瘤免疫的分子，这种现象也可能在顺铂治疗后出现。结果表明，MPB1肿瘤对顺铂和抗PD-1联合治疗的反应更为有效，这与颗粒酶B的表达和浸润性CD8+T细胞数量增加有关。Brca1缺陷的肿瘤中cGas抑制降低了对联合治疗的反应，导致衰老细胞的清除减少。cGas/STING激活在免疫细胞招募和衰老细胞清除中起重要作用。
总结：
上周为大家介绍细胞衰老的时候提到过，得益于单细胞研究的进步，目前研究细胞衰老可能是最好的机会。作为抵抗衰老和疾病研究的新宠，细胞衰老涉及的通路虽然单独拿出来都是国自然热点，不过具体应该如何切入可能还显得不明确。今天的这篇文章给了一个很好的提示，细胞衰老在HGSOC中可以作为化疗和免疫治疗的标志物，那么在其他疾病是否能够同样作为治疗反应的标志物呢？
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参考文献：
Senescence induction dictates response tochemo- and immunotherapy in preclinical modelsof ovarian cancer